當前應用原位雜交技術(ISH)檢測腫瘤細胞核中EBV編碼的小RNA (EBER)在鼻咽癌中得到廣泛應用，并根據檢測結果將鼻咽癌患者分為EBV(+)型和EBV(−)型。在先前的研究中，EBER陽性與改善的總生存期(OS)和無病生存期(DFS)相關。EBV陰性鼻咽癌與較差的總生存期(OS)相關。由于中國人群中大多數鼻咽癌病例為EBV陽性，中國缺乏對EBV陰性患者的研究，包括缺乏對EBV陰性患者臨床特征的更大規模研究。為了進一步研究EBV陰性患者的臨床特征，探討EBV感染狀態與該人群預后的相關性，湖北省腫瘤醫院放療中心韓光教授團隊對其進行了臨床研究，本研究的前期結果在2022年中國腫瘤學大會(CCO)中以大會報告形式交流,其最終題為“Long-Term Outcomes of Nasopharyngeal Carcinoma by Epstein–Barr Virus Status in the Chinese Population: A Multicenter Investigation”的全文于2023年4月在國際醫學期刊《Journal of clinical medicine》上在線發表。

    韓光教授團隊旨在通過多中心回顧性研究分析EBV陰性鼻咽癌患者的臨床特征并與EBV陽性鼻咽癌患者的復發轉移模式及預后進行比較。該研究的重要發現：一，EBV陰性鼻咽癌患者確診時，大多數屬于晚期并伴有淋巴結轉移，病理類型與角化型相關；二，相較于EBV陽性鼻咽癌患者更容易出現局部復發的特點，EBV陰性更容易發生遠處轉移且預后似乎更差；為優化不同亞型鼻咽癌的全身及局部治療的強化治療提供了方向及依據。

    研究背景
    鼻咽癌(NPC)可分為三種病理亞型:角化鱗狀、非角化(包括分化和未分化)、基底細胞樣鱗狀。未分化非角化性鼻咽癌是鼻咽癌最常見的病理類型，與EB病毒(EBV)感染有關，占中國南方鼻咽癌病例的95%。應用原位雜交技術(ISH)檢測腫瘤細胞核中EBV編碼的小RNA (EBER)在鼻咽癌中得到廣泛應用，并根據檢測結果將鼻咽癌患者分為EBV(+)型和EBV(−)型。在先前的研究中，EBER陽性與改善的總生存期(OS)和無病生存期(DFS)相關。EBV陰性鼻咽癌與較差的總生存期(OS)相關。由于中國人群中大多數鼻咽癌病例為EBV陽性，中國缺乏對EBV陰性患者的研究，包括缺乏對EBV陰性患者臨床特征的更大規模研究。為了進一步研究EBV陰性患者的臨床特征，探討EBV感染狀態與該人群預后的相關性，我們結合中國4個中心的數據，分析EBV陰性患者的一般臨床特征，并與匹配的EBV陽性NPC隊列長期隨訪后的結果進行比較。

    研究方法
    根據原位雜交(ISH)檢測EBER，將鼻咽癌患者分為EBV(+)或EBV(−)。回顧性分析了4家醫院(華中科技大學湖北腫瘤醫院、華中科技大學同濟醫院、中山大學第五附屬醫院和北京大學第三醫院)2013-2021年新確診的EBV陰性的NPC患者。收集每位患者病歷中給出的基線/人口統計學和治療相關特征（年齡、性別、PS評分、病理類型、分期、治療類型）。使用傾向評分匹配分析來減少治療選擇性偏差的影響并模擬隨機化的影響，與上述同期接受治療的EBV陽性鼻咽癌患者與EBV陰性鼻咽癌患者按1:1.5配對，采用描述性統計方法比較EBV陽性和EBV陰性鼻咽癌患者的臨床特征。分類變量(頻率和比例)采用卡方檢驗進行分析。采用Logistic回歸分析EBV腫瘤狀態與臨床病理因素的關系。采用Kaplan-Meier分析生存曲線，采用log-rank檢驗進行統計學比較。采用Cox回歸模型進行單因素和多因素分析，確定PFS和OS的比較危險因素。

    研究結果
    本研究分析了48例(40%)EBV陰性患者和72例(60%)EBV陽性患者。中位隨訪時間為63.5個月。大多數EBV陰性鼻咽癌患者(77.1%)診斷為晚期，87.5%診斷有淋巴結轉移，在該亞群中未發現顯著預后因素。EBV陰性與角化亞型的相關性更高(18.8% vs. 1.4%，p < 0.05)。與EBV陰性鼻咽癌患者相比，EBV陽性鼻咽癌患者更有可能發生局部復發(9.7% vs. 0%，p = 0.026)。隨訪期間死亡率(EBV陰性vs. EBV陽性，8.3% vs. 4.2%， p = 0.34)無統計學差異。雖然未達到中位PFS和中位OS，但3年PFS率為68.8% vs. 70.8% (EBV陰性vs. EBV陽性，p = 0.06)， 3年OS率為70.8% vs. 76.4% (EBV陰性vs. EBV陽性，p = 0.464)， 5年PFS率為56.3% vs. 50% (EBV陰性vs. EBV陽性，p = 0.451)， 5年OS率為56.3% vs. 58.3% (EBV陰性vs. EBV陽性，p = 0.051)。這些數據表明EBV陽性鼻咽癌患者似乎比EBV陰性鼻咽癌患者有更好的生存趨勢（圖1）。

    圖1:EBV狀態對鼻咽癌患者生存的影響。K-M生存圖顯示:(A) I-IV期鼻咽癌患者PFS；(B) I-IV期鼻咽癌患者OS；(C) II-IV期鼻咽癌患者PFS；(D) II-IV期鼻咽癌患者OS；(E) III-IV期鼻咽癌患者PFS；(F) III-IV期鼻咽癌患者OS。

    總結與展望
    由于在中國人群中少見，對EBV陰性患者的臨床特征以及EBV陽性和EBV陰性鼻咽癌患者的預后差異知之甚少。在這項多中心研究中，我們發現角化型鼻咽癌在EBV陰性鼻咽癌中比在EBV陽性鼻咽癌中更常見，EBV陽性鼻咽癌患者更容易局部復發。這可能意味著需要加強EBV陽性鼻咽癌患者的局部治療，而EBV陰性鼻咽癌患者的全身治療可能也是如此。EGFR靶向治療(西妥昔單抗或尼妥珠單抗)或免疫治療(PD-1/L1)是否具有依賴于EBV狀態的不同效果，需要進一步研究。

    原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37109338/

    研究者簡介

下載附件：《Long-Term Outcomes of Nasopharyngeal Carcinoma by Epstein–Barr Virus Status in the Chinese Population: A Multicenter Investigation》